Categories
Uncategorized

Obat Membalikkan Penurunan Mental Terkait Usia Dalam Beberapa Hari

Peremajaan Cepat Kemampuan Mental pada Tikus Berumur Implikasi ‘Penyumbatan’ Fisiologis Terbalik Di Balik Kehilangan Kognitif Terkait Usia

Oleh Nicholas Weiler

Hanya beberapa dosis obat eksperimental dapat membalikkan penurunan terkait usia dalam memori dan fleksibilitas mental pada tikus, menurut sebuah studi baru oleh para ilmuwan UC San Francisco. Obat, yang disebut ISRIB, telah ditunjukkan dalam penelitian laboratorium untuk memulihkan fungsi memori berbulan-bulan setelah cedera otak traumatis (TBI), membalikkan gangguan kognitif pada Down Syndrome, mencegah gangguan pendengaran terkait kebisingan, melawan beberapa jenis kanker prostat, dan bahkan meningkatkan kognisi pada hewan sehat.

Dalam studi baru, yang diterbitkan 1 Desember 2020, di jurnal akses terbuka eLife, peneliti menunjukkan pemulihan cepat kemampuan kognitif muda pada tikus tua, disertai dengan peremajaan sel otak dan kekebalan yang dapat membantu menjelaskan peningkatan fungsi otak.

“Efek ISRIB yang sangat cepat menunjukkan untuk pertama kalinya bahwa komponen signifikan dari kehilangan kognitif terkait usia dapat disebabkan oleh semacam“ penyumbatan ”fisiologis yang dapat dibalik daripada degradasi yang lebih permanen,” kata Susanna Rosi, PhD, Lewis dan Ruth Cozen Chair II dan profesor di departemen Bedah Neurologis dan Terapi Fisik dan Ilmu Rehabilitasi.

Menurut Peter Walter, PhD, seorang profesor di Departemen Biokimia dan Biofisika UCSF dan seorang penyelidik Institut Kedokteran Howard Hughes,

“Data menunjukkan bahwa otak yang menua tidak secara permanen kehilangan kapasitas kognitif esensial, seperti yang umumnya diasumsikan, tetapi sumber daya kognitif ini masih ada tetapi entah bagaimana telah diblokir, terperangkap oleh lingkaran setan stres seluler.”

“Pekerjaan kami dengan ISRIB mendemonstrasikan cara untuk memutus siklus itu dan memulihkan kemampuan kognitif yang telah terhalang dari waktu ke waktu.”

Bisakah Reboot Produksi Protein Seluler Memegang Kunci Penuaan dan Penyakit Lain?

Walter telah memenangkan banyak penghargaan ilmiah, termasuk penghargaan Terobosan, Lasker, dan Shaw, atas studinya selama puluhan tahun tentang respons stres seluler. ISRIB, ditemukan pada 2013 di lab Walter, bekerja dengan me-reboot mesin produksi protein sel setelah terhambat oleh salah satu respons stres ini – mekanisme kontrol kualitas seluler yang disebut respons stres terintegrasi (ISR; ISRIB adalah singkatan dari ISR ​​InhiBitor).

ISR biasanya mendeteksi masalah dengan produksi protein dalam sel – tanda potensial infeksi virus atau mutasi gen pemicu kanker – dan merespons dengan mengerem mesin sintesis protein sel. Mekanisme keamanan ini sangat penting untuk menyingkirkan sel-sel yang berperilaku buruk, tetapi jika terjebak dalam posisi aktif di jaringan seperti otak, hal itu dapat menyebabkan masalah serius, karena sel-sel kehilangan kemampuan untuk melakukan aktivitas normal mereka, Walter dan rekannya menemukan.

Secara khusus, penelitian hewan terbaru oleh Walter dan Rosi telah mengimplikasikan aktivasi ISR ​​kronis dalam defisit kognitif dan perilaku yang terlihat pada pasien setelah TBI, dengan menunjukkan bahwa, pada tikus, pengobatan ISRIB singkat dapat me-reboot ISR dan mengembalikan fungsi otak normal hampir dalam semalam.

Defisit kognitif pada pasien TBI sering disamakan dengan penuaan dini, yang membuat Rosi dan Walter bertanya-tanya apakah ISR juga dapat mendasari penurunan kognitif yang berkaitan dengan usia. Penuaan diketahui mengganggu produksi protein seluler di seluruh tubuh, karena banyak penghinaan dalam hidup menumpuk dan penyebab stres seperti peradangan kronis menghilang di sel, berpotensi menyebabkan aktivasi ISR ​​yang meluas.

“Kami telah melihat bagaimana ISRIB memulihkan kognisi pada hewan dengan cedera otak traumatis, yang dalam banyak hal seperti versi percepatan penurunan kognitif terkait usia,” kata Rosi, yang merupakan direktur penelitian neurokognitif di UCSF Brain and Spinal. Injury Center dan anggota UCSF Weill Institute for Neurosciences. “Ini mungkin tampak seperti ide yang gila, tetapi menanyakan apakah obat tersebut dapat membalikkan gejala penuaan itu sendiri hanyalah langkah logis berikutnya.”

Meningkatkan Kognisi, Meningkatkan Fungsi Neuron dan Sel Kekebalan Tubuh

Dalam studi baru, para peneliti yang dipimpin oleh postdoc laboratorium Rosi Karen Krukowski, PhD, melatih hewan tua untuk melarikan diri dari labirin air dengan menemukan platform tersembunyi, tugas yang biasanya sulit dipelajari oleh hewan yang lebih tua. Tetapi hewan yang menerima ISRIB dosis harian kecil selama proses pelatihan tiga hari mampu menyelesaikan tugas tersebut sebaik tikus muda, jauh lebih baik daripada hewan pada usia yang sama yang tidak menerima obat tersebut.

Para peneliti kemudian menguji berapa lama peremajaan kognitif ini berlangsung dan apakah bisa digeneralisasikan ke keterampilan kognitif lainnya. Beberapa minggu setelah pengobatan awal ISRIB, mereka melatih tikus yang sama untuk menemukan jalan keluar dari labirin yang keluarnya berubah setiap hari – tes fleksibilitas mental untuk tikus tua yang, seperti manusia, cenderung semakin terjebak di jalan mereka.

Tikus yang sudah mendapat pengobatan ISRIB singkat tiga minggu sebelumnya tetap tampil pada tingkat muda, sedangkan tikus yang tidak diberi perlakuan terus berjuang.

Untuk memahami bagaimana ISRIB dapat meningkatkan fungsi otak, para peneliti mempelajari aktivitas dan anatomi sel di hipokampus, wilayah otak dengan peran kunci dalam pembelajaran dan memori, hanya satu hari setelah memberi hewan satu dosis ISRIB. Mereka menemukan bahwa tanda-tanda umum penuaan neuron menghilang secara harfiah dalam semalam: aktivitas listrik neuron menjadi lebih cepat dan responsif terhadap rangsangan, dan sel-sel menunjukkan konektivitas yang lebih kuat dengan sel-sel di sekitarnya sementara juga menunjukkan kemampuan untuk membentuk koneksi yang stabil satu sama lain yang biasanya hanya terlihat pada tikus yang lebih muda.

Para peneliti terus mempelajari dengan tepat bagaimana ISR mengganggu kognisi dalam penuaan dan kondisi lain dan untuk memahami berapa lama manfaat kognitif ISRIB dapat bertahan. Di antara teka-teki lain yang diangkat oleh temuan baru ini adalah penemuan bahwa ISRIB juga mengubah fungsi sel T sistem kekebalan, yang juga rentan terhadap disfungsi terkait usia.

Penemuan ini menunjukkan jalur lain di mana obat tersebut dapat meningkatkan kognisi pada hewan tua, dan dapat memiliki implikasi untuk penyakit dari Alzheimer hingga diabetes yang telah dikaitkan dengan peningkatan peradangan yang disebabkan oleh sistem kekebalan yang menua.

“Ini sangat menarik bagi saya karena kami tahu bahwa penuaan memiliki efek yang mendalam dan terus-menerus pada sel T dan bahwa perubahan ini dapat memengaruhi fungsi otak di hipokampus,” kata Rosi. “Saat ini, ini hanyalah pengamatan yang menarik, tapi ini memberi kita serangkaian teka-teki biologis yang sangat menarik untuk dipecahkan.”

Efek Luas Contoh ‘Serendipity’ dari Riset Dasar

Ternyata aktivasi ISR ​​kronis dan mengakibatkan penyumbatan produksi protein seluler mungkin memainkan peran dalam beragam kondisi neurologis yang mengejutkan. Di bawah ini adalah sebagian daftar kondisi ini, berdasarkan ulasan terbaru oleh Walter dan rekannya Mauro Costa-Mattioli dari Baylor College of Medicine, yang berpotensi dapat diobati dengan agen pengatur ulang ISR seperti ISRIB:

  • Demensia frontotemporal
  • Penyakit Alzheimer
  • Sklerosis Lateral Amyotrophic (ALS)
  • Penurunan Kognitif Terkait Usia
  • Sklerosis ganda
  • Cedera Otak Traumatis
  • Penyakit Parkinson
  • Sindrom Down
  • Gangguan Materi Putih yang Menghilang
  • Penyakit Prion

Rosi dan Walter diperkenalkan oleh ahli saraf Regis Kelly, PhD, direktur eksekutif dari pusat inovasi bioteknologi QB3 Universitas California, mengikuti studi Walter 2013 yang menunjukkan bahwa obat tersebut tampaknya secara instan meningkatkan kemampuan kognitif pada tikus yang sehat. Bagi Rosi, hasil dari penelitian itu menyiratkan beberapa potensi kognitif yang tertutup di otak bahwa molekul itu entah bagaimana terbuka, dan dia bertanya-tanya apakah dorongan kognitif tambahan ini mungkin bermanfaat bagi pasien dengan kerusakan neurologis akibat cedera otak traumatis.

Laboratorium bergabung untuk mempelajari pertanyaan pada tikus, dan tercengang dengan apa yang mereka temukan.

ISRIB tidak hanya menutupi beberapa defisit kognitif pada tikus dengan cedera otak traumatis – tetapi juga menghapusnya.

“Ini belum pernah terlihat sebelumnya,” kata Rosi. “Mantra di lapangan adalah kerusakan otak itu permanen – tidak bisa diubah. Bagaimana pengobatan tunggal dengan molekul kecil membuat mereka menghilang dalam semalam? ”

Studi lebih lanjut menunjukkan bahwa neuron di seluruh otak hewan dengan cedera otak traumatis benar-benar macet oleh ISR. Menggunakan ISRIB untuk melepaskan rem tersebut memungkinkan sel-sel otak segera kembali ke aktivitas normalnya. Baru-baru ini, penelitian pada hewan dengan cedera otak berulang yang sangat ringan – mirip dengan atlet profesional yang mengalami banyak gegar otak ringan selama bertahun-tahun – menunjukkan bahwa ISRIB dapat membalikkan peningkatan perilaku pengambilan risiko yang terkait dengan kerusakan sirkuit kendali diri di korteks frontal.

“Selain itu, hasil baru Karen pada tikus yang menua sungguh menakjubkan. Jarang Anda menemukan kandidat obat yang menunjukkan begitu banyak potensi dan janji, ”tambah Walter.

ISRIB telah mendapat lisensi dari Calico, sebuah perusahaan di San Francisco Selatan, California yang mengeksplorasi biologi penuaan, dan gagasan menargetkan ISR untuk mengobati penyakit telah diambil oleh banyak perusahaan farmasi lain, kata Walter.

Orang mungkin berpikir bahwa mengganggu ISR, mekanisme keamanan seluler yang kritis, pasti akan memiliki efek samping yang serius, tetapi sejauh ini dalam semua penelitian mereka, para peneliti belum mengamati apa pun.

Ini mungkin karena dua faktor, kata Walter. Pertama, hanya dibutuhkan beberapa dosis ISRIB untuk mengatur ulang aktivasi ISR ​​kronis yang tidak sehat kembali ke keadaan yang lebih sehat, setelah itu masih dapat merespons masalah pada sel individu secara normal. Kedua, ISRIB hampir tidak berpengaruh ketika diterapkan pada sel yang secara aktif menggunakan ISR dalam bentuknya yang paling kuat – melawan infeksi virus yang agresif, misalnya.

Secara alami, kedua faktor ini membuat molekul jauh lebih kecil kemungkinannya untuk memiliki efek samping negatif – dan lebih menarik sebagai terapi potensial. “Tampaknya terlalu bagus untuk menjadi kenyataan, tetapi dengan ISRIB kami tampaknya telah mencapai titik manis untuk memanipulasi ISR ​​dengan jendela terapi yang ideal,” kata Walter.

Sumber: Karen Krukowski dkk. Peningkat kognitif molekul kecil membalikkan penurunan memori terkait usia pada tikus, eLife (2020). DOI: 10.7554 / eLife.62048

Kredit gambar: Render mikroskop cryo-elektron dari molekul ISRIB. Gambar oleh lab Adam Frost

Leave a Reply

Your email address will not be published. Required fields are marked *