Categories
Uncategorized

Mungkinkah Ini Tautan yang Hilang? – Penyembuhan Metabolik

Penulis: Michael McEvoy

CIRS atau dikenal sebagai “sindrom respons inflamasi kronis”, adalah kondisi yang didefinisikan oleh Ritchie Shoemaker, MD. CIRS terutama berkaitan dengan respons inflamasi yang disebabkan oleh biotoksin, yaitu jamur. Ada kebutuhan besar untuk melanjutkan penelitian yang diajukan oleh Shoemaker dan lainnya, untuk lebih memahami mekanisme imunologi CIRS, serta untuk mengoptimalkan strategi pengobatan. Sebuah rantai penelitian mengungkapkan tumpang tindih yang menarik antara cacing, parasit, dan genetika evolusioner di wilayah MHC-II. Selanjutnya, penelitian pendahuluan mengidentifikasi terapi cacing sebagai strategi pengobatan yang mungkin untuk menghentikan respon inflamasi kronis, yang disebabkan oleh jamur dan biotoksin lainnya.

Telah dikemukakan oleh Shoemaker dan lainnya bahwa variasi genetik di wilayah HLA-II (juga dikenal sebagai MHC-II) dalam kromosom 6 merupakan faktor risiko yang signifikan untuk pengembangan CIRS (sindrom respons inflamasi kronis). Wilayah DNA yang kompleks ini sangat polimorfik (sangat beragam di antara individu dalam populasi). Investigasi genetika evolusioner diperlukan untuk memahami dasar alel imunologi tertentu, seperti varian HLA, serta sitokin. Rantai tautan penelitian seleksi patogen variasi gen HLA, sitokin interleukin, serta genotipe APOE.

Sebagian besar seleksi alel dari wilayah HLA-I (HLA-A, HLA-B) dikaitkan dengan seleksi patogen dengan keragaman virus, sedangkan seleksi alel HLA-2 lebih dikaitkan dengan makropatogen, seperti parasit dan cacing (1, 2). Lebih lanjut, literatur yang muncul dari penelitian terapi cacing memberikan pemahaman yang lebih luas mengapa CIRS mungkin merupakan hasil dari penipisan bioma multi-generasi, yang telah mengakibatkan berbagai ketidaksesuaian evolusioner antara genotipe dan tidak adanya makropatogen tertentu, yaitu parasit, protista, dan cacing. . Bisakah terapi cacing berfungsi sebagai agen pengubah respons biologis untuk meredam respons peradangan yang meningkat terhadap jamur, alergen, gluten, salisilat makanan, kepekaan kimia, dan alergi lingkungan?

Terapi Helminthic & Hipotesis Deplesi Bioma

The Biome Depletion Theory (BDT) telah muncul dari ‘Hipotesis Kebersihan’ yang diklasifikasikan sebelumnya. Singkatnya, BDT bukanlah tentang hilangnya bakteri usus yang menguntungkan seperti strain batu kunci seperti Bifidobacterium atau Akkermansia mucinophila. BDT terutama berkaitan dengan implikasi menipisnya cacing komensal dan protista dari mikrobiota manusia.

Makropatogen ini secara historis bertindak sebagai target biologis bagi banyak gen yang diturunkan dari kekebalan kita (seperti varian HLA, APOE, dan sitokin interleukin tertentu). Hingga revolusi industri, cacing ini berevolusi bersama dengan manusia, dan berfungsi sebagai pengubah kekebalan, membuat respons imun bawaan dan adaptif kita menjadi kurang hiper-reaktif. Wilayah HLA telah diusulkan untuk berfungsi melalui ‘Pathogen Driven Selection’, yaitu alel tertentu yang disukai karena memperoleh perlindungan terhadap jenis patogen tertentu (1, 2). Selain itu, sekelompok gen sitokin interleukin yang terkait dengan penyakit autoimun telah ditemukan berkorelasi dengan ‘kekayaan patogen’, menunjukkan afinitas evolusioner yang kuat untuk ko-evolusi dengan makropatogen, khususnya cacing dan cacing parasit (9). Selama bertahun-tahun, terapi cacing telah menunjukkan potensi yang signifikan untuk pengobatan penyakit inflamasi, alergi, dan autoimun. Inokulasi cacing memunculkan dari waktu ke waktu, respon imun yang kuat mampu menahan TH1 dan TH17, sementara mendukung efek TH2 secara keseluruhan.

Bisakah Pasien CIRS Mendapat Manfaat dari Terapi Helminthic?

Belum ada penelitian yang dipublikasikan sampai saat ini tentang cacing yang digunakan untuk penyakit jamur atau CIRS pada manusia. Namun, terapi cacing memiliki banyak bukti untuk penggunaan potensial dengan penyakit inflamasi, autoimun dan alergi. Pengetahuan bahwa cacing menyebabkan mekanisme anti-inflamasi yang kuat telah diketahui selama beberapa dekade. Beberapa mekanisme imunologi yang digunakan cacing untuk memodulasi alergi, asma, dan berbagai penyakit inflamasi meliputi:

  • Modulasi alarm – Alarmins juga dikenal sebagai DAMP (kerusakan pola molekuler terkait). Alarmin adalah molekul dari sel yang sekarat, sel mati, atau jaringan yang rusak, yang dapat menimbulkan respons inflamasi, dan dapat mengabadikannya. Helminth mampu memblokir pelepasan alarmin melalui jalur IL-33, yang mengarah ke respons TH2, dan menimpa sitokin TH1 (13). Mekanisme khusus imunomodulasi cacing ini mungkin sangat menarik bagi pasien CIRS. Shoemaker dan lainnya telah menggunakan MMP9 sebagai biomarker, yang bila meningkat, berpotensi menunjukkan kerusakan jaringan kolateral, pelepasan alarm dan DAMP oleh proses inflamasi.
  • Peningkatan respons TH2 – Cacing adalah penyebab kuat dari respons imun TH2. Respon imun TH2 memunculkan produksi antibodi, dengan sinyal dari sitokin: IL-4, IL-5, IL-6, IL-9, IL-13, dan IL-17E. Telah diusulkan dalam lingkaran CIRS bahwa pasien mungkin tidak dapat memproduksi antibodi terhadap jamur, dan oleh karena itu menderita konsekuensi dari respons inflamasi yang terus berlanjut.
  • Modulasi mediator lipid – Mediator lipid seperti prostaglandin disekresikan dalam jumlah yang signifikan oleh cacing tertentu, seperti trichuris suis. Trichuris suis adalah cacing yang sangat menjanjikan dalam penyakit radang usus. Analisis in vitro telah menemukan bahwa sekresi PGe2 (jalur COX) oleh trichuris suis memiliki efek penghambatan pada pelepasan sel dendritik inang dari sitokin inflamasi (14). Penelitian saluran napas / pernafasan bagian atas mengidentifikasi cacing Heligmosomoides polygyrus bakeri sebagai penginduksi jalur COX di makrofag manusia. Hal ini mengakibatkan aktivasi PgE2, penghambatan 5-lipooksigenase, induksi IL10 (antiinflamasi sitokin), dan penghentian inflamasi alergi saluran napas pada mencit (15)
  • Aktivasi sel-T Pengatur – Regulatory T-cells (TREG’s) adalah modulator kunci dari lingkungan inflamasi, meskipun mereka merupakan persentase yang sangat kecil dari total sel-T. TREG dapat memiliki efek penghambatan pada jalur kekebalan TH1 dan TH2. Penelitian yang kembali ke setidaknya tahun 2005 telah menemukan cacing menyebabkan sel TREG. Khususnya, cacing Heligmosomoides polygyrus terbukti meningkatkan sel CD4 + CD25 + Foxp3 + T, penanda utama untuk aktivitas TREG (16). Cacing tambang melepaskan berbagai produk sekretori, yang mengarah ke generasi inang sel-T Penekan CD4 +, alias TREG (20).
  • Imunosupresi melalui aktivasi TGFß – Mengubah faktor pertumbuhan ß memiliki sifat imunostimulan dan imunosupresif. TGFß adalah sitokin yang paling imunosupresif. Hal ini diperlukan dalam pensinyalan untuk menginduksi sel TREG dengan faktor transkripsi FOXP3 nya. Banyak cacing telah menunjukkan kemampuan untuk meningkatkan pensinyalan TGFß melalui mekanisme imunosupresif.
  • Pelepasan berbagai penghambat protease cystatin – Protease menyebabkan kerusakan pada penghalang epitel, menyebabkan peradangan saluran napas dan alergenisitas. Jamur seperti Aspergillus, alternaria dan cladosporium mengeluarkan protease, dan menginduksi pelepasan sitokin inang dari sel epitel (21, 22). Banyak cacing mengeluarkan cystatins (penghambat protease sistein). Sekresi cystatins oleh cacing bertindak untuk meredam dan mengganggu sinyal inflamasi yang diinduksi MHC-2. Tautan kunci ini mungkin merupakan mekanisme utama yang digunakan cacing untuk memodulasi CIRS, melalui interferensi MHC-II, dan penghambatan protease. Studi eksperimental pada tikus dan babi telah menemukan pemberian cystatin menghambat kolitis, serta peradangan saluran napas bagian atas (17, 18).
  • Induksi jalur IL-10 – Interleukin-10 adalah anti-inflamasi, sitokin TH2 yang penting. IL10 dikaitkan dengan respons anti-inflamasi yang kuat, dan merupakan salah satu efek imunologis yang paling banyak dipelajari dari cacing dan parasit (8)

Helminths, Jamur & Jalur Terkait

Imunomodulasi cacing sangat kompleks. Banyak penelitian yang tersedia menjelaskan mekanisme pensinyalan imun yang tidak sesuai dengan model imunologi linier. Sebagai contoh, mekanisme bagaimana cacing menipiskan IgE yang dimediasi oleh alergi masih belum dipahami, mengingat fakta bahwa cacing sebenarnya dapat meningkatkan kadar IgE (19). Meskipun prostaglandin E2 dikaitkan dengan sinyal inflamasi, sekresinya oleh cacing menginduksi efek penghambatan yang kuat pada sitokin inflamasi host (14). Model baru penelitian kekebalan diperlukan untuk menjelaskan interaksi imunologis yang kompleks dan non-linier ini.

Penelitian in vitro awal pada sel manusia dan tikus telah menunjukkan bahwa protein imunogenik, HpARI, yang disekresikan oleh helminth Heligmosomoides polygyrus menghambat respons alergi yang disebabkan oleh alternaria jamur, melalui penghambatan IL33 (4). IL33 adalah sitokin sentral yang terlibat dalam rinosinusitis yang diinduksi aspergillus. Mekanisme induksi IL33 telah diidentifikasi sebagai protease yang disekresikan oleh jamur (22). Penelitian terbaru lainnya mengidentifikasi bahwa nematoda cacing h. polygyrus memblokir reseptor alarmin yang diinduksi melalui alternaria (5).

Perawatan Kecocokan Genotipe Dengan Cacing: Menuju Pengobatan Berbasis Modulasi Bioma Pribadi

Sejumlah penelitian telah mengidentifikasi gen yang terkait dengan seleksi patogen. Sementara gen HLA kelas 1 dan 2 dikaitkan dengan keragaman patogen virus dan parasit, sekelompok sitokin interleukin sangat terkait dengan seleksi patogen melalui parasit. Ini sesuai dengan 6 alel risiko genetik yang sangat terkait dengan penyakit radang usus. Penelitian ini sangat mendukung hipotesis hygiene (9).

Selain itu, genotipe APOE 4/4, yang membawa risiko genetik terbesar untuk penyakit Alzheimer, sangat terkait dengan seleksi parasit. Telah terbukti bahwa genotipe APOE 4/4 menghasilkan lebih banyak peradangan, tetapi juga memiliki perlindungan dari parasit tertentu, seperti malaria (10, 11). Yang lebih luar biasa lagi, populasi penduduk asli APOE 4/4 yang memiliki beban parasit tinggi memiliki kinerja kognitif dan ingatan jangka pendek yang lebih baik, dibandingkan dengan pembawa non-APOE 4/4 dengan beban parasit yang tinggi (12). Hal ini membuat pintu terbuka lebar untuk terapi cacing dan penyakit Alzheimer, di antara pembawa genotipe APOE 4/4.

Ide inokulasi dengan cacing, cacing dan parasit belum dikenal luas, karena asosiasi makropatogen ini dengan penyakit di negara berkembang. Secara bersamaan, perolehan genotipe adalah pertukaran. Seleksi patogen telah menjadi kekuatan penting bagi evolusi sistem kekebalan manusia. Patogen yang kita miliki saat ini, keberadaannya, keragaman atau kekurangannya, perlu dilihat dengan cermat dalam konteks evolusi imunologi kita. Jika bioma modern kita tidak cocok dengan genetika imunologi yang kita peroleh, ada kekosongan. Kekosongan ini membawa kita ke era baru penyakit inflamasi, termasuk CIRS.

Sementara terapi cacing memberikan harapan yang cukup besar untuk berbagai macam kondisi inflamasi, seperti semua terapi, pengobatan cacing idealnya disesuaikan dengan kebutuhan individu.

Tertarik dengan layanan Konsultasi Kesehatan kami?
Kami dapat membantu Anda dengan kondisi kesehatan Anda yang kompleks.

Apakah Anda seorang Praktisi Kesehatan? Pelajari tentang Program & Alat Pelatihan Klinis untuk Profesional Kesehatan

Leave a Reply

Your email address will not be published. Required fields are marked *