Die Plastizität der Krebszellen macht es schwieriger, sie zu stoppen

Das Team von Rice U. verbindet genomische, metabolische Prozesse in den Ausweichstrategien von Zellen, während sie metastasieren

HOUSTON – Wenn metastatische Krebszellen eine Bedrohung vermeiden müssen, programmieren sie sich einfach neu. Die Wissenschaftler der Rice University fangen an, sich damit auseinanderzusetzen, wie sie feindliche Umgebungen überleben.

Mitglieder von Rices Center for Theoretical Biological Physics (CTBP) und Krebsforscher am Baylor College of Medicine haben einen grundlegenden Rahmen dafür geschaffen, wie Krebszellen – ob in Tumoren oder als Einzelzellen – sich anpassen, wenn ihre Metastasenversuche durch Medikamente oder das Immunsystem des Körpers blockiert werden. Das Verständnis der Zellstrategien könnte Wissenschaftlern helfen, Therapien zu entwickeln, die sie in Schach halten.

Ihr Modell zeigt eine direkte Verbindung zwischen den Genregulationsverfahren und metabolischen Stoffwechselwegen und wie sich Krebszellen dazu eignen, sich an feindliche Umgebungen anzupassen, ein Prozess, der als metabolische Plastizität bekannt ist .

Ein neues Modell von Forschern der Rice University beschreibt einen direkten Zusammenhang zwischen Genexpression und -metabolismus und wie Krebszellen dieses nutzen, um sich an feindliche Umgebungen anzupassen, ein Prozess, der als metabolische Plastizität bekannt ist. Illustration von Dongya Jia

Das Team um die Physiker Herbert Levine und José Onuchic und den Postdoktoranden Dongya Jia untersuchte die oxidative Phosphorylierung (OXPHOS) und Glykolysedie Stoffwechselprozesse bereitstellen Energie und chemische Bausteine, die sie zur Ausbreitung benötigen.

Aus ihrem Modell wurde erstmals ein direkter Zusammenhang zwischen den Aktivitäten zweier Proteinakteure beschrieben, AMP-aktivierte -Proteinkinase ( AMPK) und ] Hypoxie-induzierbarer Faktor-1 (HIF-1), die Hauptregulatoren von OXPHOS bzw. der Glykolyse mit den Aktivitäten von drei Hauptstoffwechselwegen: Glukoseoxidation, Glykolyse und Fettsäureoxidation.

Ihr theoretisches Modell wurde experimentell von Baylor-Krebsforschern für mitochondrialen Metabolismus unter Leitung von Dr. Benny Abraham Kaipparettu.

Die neue Studie erscheint in den Proceedings der National Academy of Sciences.

"Viele frühe Krebspapiere konzentrieren sich auf den Warburg-Effekt wenn Krebszellen in erster Linie die Glykolyse auch in Gegenwart von Sauerstoff verwenden", sagte Onuchic. „Das stimmt, aber es ist nicht so, als würden Krebszellen andere Mechanismen aufgeben. Je aggressiver sie werden, desto mehr können sie jede verfügbare Wahl nutzen, um Energie zu gewinnen. Unser Modell zeigt, wie das möglich ist. "

"Erst vor kurzem haben die Leute OXPHOS Aufmerksamkeit geschenkt", fügte Jia hinzu. „Aber sie verstehen nicht wirklich, wie Krebszellen diese beiden metabolischen Phänotypen regulieren. Wir möchten wissen, wie Krebszellen sie orchestrieren. Da es zwischen Genregulation und Stoffwechselwegen ein weites Wechselspiel gibt, halten wir es für notwendig, diese beiden verschiedenen Aspekte des Krebsmetabolismus gleichzeitig zu betrachten. "

Die Forscher sagten, ihr Modell habe dem Team geholfen, kritische Prozesse zu verfeinern, die bei herkömmlichen Stoffwechselmodellen im Genombereich fehlen könnten. "Wir beginnen mit einfachen Modellen, bei denen wir vollständig herausfinden können, was los ist. Dann fügen wir diesem Gerüst Details hinzu, ohne das grundlegende Verständnis für die Funktionsweise des Systems zu verlieren", sagte Levine.

Das mathematische Modell von Jia beschreibt Details, die es Krebszellen ermöglichen, drei stabile Stoffwechselzustände anzunehmen. Einer ist ein glykolytischer Zustand, der durch eine hohe Aktivität von HIF-1 und eine hohe Aktivität des glykolytischen Wegs gekennzeichnet ist. Der zweite ist ein OXPHOS-Zustand, der durch eine hohe AMPK-Aktivität und eine hohe Aktivität von OXPHOS-Wegen wie Glukoseoxidation und Fettsäureoxidation gekennzeichnet ist.

Der dritte ist ein hybrider Stoffwechselzustand, der durch eine hohe Aktivität von AMPK und HIF-1 sowie der Glykolyse- und OXPHOS-Pfade gekennzeichnet ist. Das Rice-Modell ergab, dass sowohl HIF-1 als auch AMPK zu einem Hybridzustand führen können, der für aktuelle Krebstherapien schwer zu lösen ist.

Die Forscher fanden auch heraus, dass der Stoffwechselzustand der Hybride durch die Stabilisierung von HIF-1 und die erhöhte Produktionsrate von mitochondrialen reaktiven Sauerstoffspezies (ROS) in Krebszellen im Vergleich zu normalen Zellen gefördert werden kann . ROS sind chemisch aktive Moleküle, die für das Signalisieren wichtig sind, aber bei hohen Konzentrationen können Zellen beschädigt werden.

Das Baylor-Team von Kaipparettu untermauerte die Theorie anhand von Genexpressionsdaten von Brustkrebspatientinnen und von metastatischen dreifach negativen Brustkrebs-Versuchsmodellen. Experimentelle Beweise zeigten, dass die Unterdrückung der glykolytischen Aktivität in den Zellen AMPK aktivierte und OXPHOS verstärkte. Das Gegenteil war auch richtig. Eine Kombination von Inhibitoren, die sowohl die Glykolyse als auch OXPHOS angegriffen hat, beseitigte jedoch erfolgreich die metabolische Plastizität der Zellen.

"Wir versuchen, das Feld der Stoffwechselmodellierung in Richtung auf mehr Flexibilität zu treiben, indem wir die Entscheidungsprozesse berücksichtigen, die wir in Zellen sehen", sagte Levine. „Und hier koppeln wir Gene auf eine Art und Weise, die eher neuartig ist.

"Es ist immer noch eine eingeschränkte Sicht auf alle Stoffwechselwege", sagte er. „Es gibt noch andere Möglichkeiten, die in unserem Modell nicht enthalten sind. Irgendwann müssen wir eine umfassendere Geschichte erzählen, um wirklich wissen zu können, was passiert. "

Mitautoren der Zeitung sind der ehemalige Postdoktorand von Rice, Mingyang Lu, ein Assistenzprofessor am Jackson Laboratory, Bar Harbor, Maine; Postdoc-Mitarbeiter Kwang Hwa Jung und Jun Hyoung Park of Baylor; und Reis Alumnus Linglin Yu. Levine ist Professor für Bioengineering an der Rice und Universitätsprofessor an der Northeastern University. Onuchic ist der Lehrstuhl für Physik von Harry C. und Olga K. Wiess, Professor für Physik und Astronomie, für Chemie und Biochemie und Zellbiologie sowie Co-Direktor des CTBP.

Die Forschung wurde von der National Science Foundation unterstützt; Nationales Krebs Institut; Das Jackson Laboratory; das National Institute of General Medical Sciences; das Verteidigungsministerium; das Collaborative Faculty Research Investment Program, das Dan L. Duncan Comprehensive Cancer Center und das Charles A. Sammons Cancer Center, alle in Baylor; und die Breast Cancer Research Foundation.

Forscher der Rice University – von links Dongya Jia, Herbert Levine und José Onuchic – beschreiben im Detail einen direkten Zusammenhang zwischen Genexpression und Metabolismus und wie Krebszellen sie nutzen, um sich an feindliche Umgebungen anzupassen. (Kredit: Rice University)

Die Rice University befindet sich auf einem 300 Hektar großen bewaldeten Campus in Houston und wird von US News & World Report durchgehend unter den Top 20 der Universitäten des Landes eingestuft. Rice hat hoch angesehene Schulen für Architektur, Business, Continuing Studies, Ingenieurwissenschaften, Geisteswissenschaften, Musik, Naturwissenschaften und Sozialwissenschaften und beherbergt das Baker Institute for Public Policy. Mit 3.962 Studierenden und 3.027 Studierenden liegt das Verhältnis von Studierenden zu Studierenden an der Fakultät bei Rice knapp unter 6: 1. Das Wohnheim-College bildet enge Gemeinschaften und lebenslange Freundschaften. Dies ist einer der Gründe, warum Rice vom Princeton Review für seine Interaktion zwischen Rasse / Klasse und Nr. 2 für Lebensqualität an erster Stelle steht. Reis wird von Kiplingers Personal Finance auch unter den privaten Universitäten als bester Wert bewertet. Um zu lesen, was sie über Reis sagen, gehen Sie zu http://tinyurl.com/RiceUniversityoverview .

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