Wie eine Art von Drogen die Schmerz-, Gedächtnis- und Nikotinsucht beeinflussen könnte

By | June 10, 2018

        

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<p> Obwohl Schmerz, Gedächtnis und Nikotinabhängigkeit nicht miteinander verwandt zu sein scheinen, teilen sie doch einen gemeinsamen Akteur: die nikotinischen Acetylcholinrezeptoren. </p>
<p> Deshalb arbeiten Forscher von Texas A & M daran, Medikamente zu entwickeln, die die Funktion dieser Rezeptoren im Gehirn verbessern, die drei sehr unterschiedliche Anwendungen haben könnten: </p>
<p> Schmerzlinderung, Verlangsamung des kognitiven Verfalls bei Alzheimer und anderen neuropsychiatrischen Erkrankungen und Erleichterung des Rauchens für die Betroffenen. </p>
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<p> All diese Funktionen – und viele mehr, von der Muskelkontraktion bis zur Modulation von Schlaf, Aufmerksamkeit, Lernen und Gedächtnis – umfassen nikotinische Acetylcholinrezeptoren, die in verschiedenen Varianten ihre Rolle bestimmen. </p>
<p> "Nikotinische Acetylcholinrezeptoren haben aufgrund ihrer Lokalisation und Untereinheitenzusammensetzung unterschiedliche Funktionen, biophysikalische Eigenschaften und pharmakologische Eigenschaften", sagte Ayman K. Hamouda, PhD, Assistenzprofessor am Texas A & M College of Medicine. </p>
<p> "Wir versuchen, Medikamente zu entwickeln, um diese Funktionen zu modulieren, aber auf eine viel selektivere Weise als alles, was derzeit auf dem Markt ist." </p>
<p> Es wurde relativ einfach, einen sogenannten nikotinischen Acetylcholin-Agonisten zu entwickeln, bei dem es sich um eine Verbindung handelt, die an einen Rezeptor bindet und diesen aktiviert. </p>
<p> Jahrelange Forschung hat eine ziemlich gute Vorstellung von der Struktur der Bindungsstellen von Acetylcholin und seinen Agonisten ergeben und wie ein Agonist aussehen sollte. </p>
<p> Das Problem bei diesem Ansatz ist, dass die Agonistenbindungsstellen in allen nikotinischen Acetylcholinrezeptoren evolutionär konserviert sind, um Acetylcholin zu binden. </p>
<p> Daher wird die Verwendung eines Agonisten, der Acetylcholin ähnelt, mehrere nikotinische Acetylcholin-Rezeptor-Typen aktivieren, und es ist sehr wahrscheinlich, dass mehrere Nebenwirkungen auftreten. </p>
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Nikotin ist bekanntermaßen eine stark süchtig machende Substanz, weshalb es so schwer ist, mit dem Rauchen aufzuhören.

Abgesehen von der Nikotinersatztherapie, wie Nikotinpflaster oder Kaugummi, ist das Medikament Vareniclin der einzige nikotinische Agonist, der von der Food and Drug Administration zugelassen und klinisch in den USA erhältlich ist.

Es wird jedoch durch niedrige Erfolgsraten behindert (22 Prozent der Menschen rauchen bestenfalls ein Jahr später nicht) und es treten häufig schwere Nebenwirkungen wie Depression und Selbstmordgedanken auf.

Dies liegt daran, dass verfügbare Agonisten an verschiedene Nikotinrezeptoren binden. Einige dieser Interaktionen sind gut, weil sie jemandem helfen, mit dem Rauchen aufzuhören, aber andere verursachen diese Nebenwirkungen.

"Wenn wir Nikotin durch eine selektivere und sicherere Droge ersetzen können, die nicht süchtig macht, wäre das großartig", sagte Hamouda.

Hamoudas Ansatz besteht in der Entwicklung positiver allosterischer Modulatoren, die Acetylcholin-vermittelte Effekte verstärken, indem sie an Stellen binden, die sich von den Acetylcholin-Bindungsstellen unterscheiden.

Auf diese Weise wird Acetylcholin im Gehirn verstärkt, aber nicht ersetzt. Mit anderen Worten, es wird einen Booster-Effekt auf den Rezeptor ausüben, wie ein Werkzeug, das an einer bestimmten Stelle in einem Auto Platz finden und den Fahrer – in diesem Fall Acetylcholin – dazu bringen könnte, schneller zu fahren.

Im Gegensatz zu anderen Medikamenten, die den Fahrer ersetzen, wird sich dieses metaphorische Auto jedoch niemals bewegen, es sei denn, Acetylcholin ist ebenfalls vorhanden, um als Fahrer zu agieren.

"Wir denken, dass unser Ansatz sicherer ist, weil wir das Muster neuronaler Aktivität nicht verändern", sagte Hamouda.

"Statt dessen verändern wir das Ausmaß neuronaler Aktivität, so dass das Signal, das das Gehirn entworfen hat, jetzt auf einem höheren Niveau liegt."

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Es ist jedoch viel schwieriger, einen klinisch relevanten positiven allosterischen Modulator zu entwickeln.

"Wir haben keine perfekte 3-D-Struktur der humanen Nikotinrezeptoren, noch kennen wir die Anzahl und die Position allosterischer Bindungsstellen", fügte er hinzu. "Daher ist es nicht möglich, positive allosterische Modulatoren a priori zu entwerfen."

Um dies zu erreichen, verwenden Hamouda und sein Team ortsspezifische Mutagenese, um bestimmte Aminosäurereste innerhalb einer nikotinischen Acetylcholinrezeptorstruktur zu substituieren.

Sie bewerten dann die Auswirkung dieser Veränderungen auf die Wechselwirkung von Nikotinrezeptor und positiven allosterischen Modulatoren.

In einer Studie, die diese Woche im Journal of Biological Chemistry veröffentlicht wurde, identifizierten Hamouda und sein Team mit diesem Ansatz eine neue Bindungsstelle für positive allosterische Modulatoren, die für eine kleine Subpopulation von nikotinischen Acetylcholinrezeptoren einzigartig ist

"Diese Studie liefert strukturelle Informationen, die unsere Mission, ein Medikament zu finden, das an einen weniger konservierten Teil der Nikotinrezeptoren bindet, einfacher machen", sagte Farah Deba, PhD, Postdoktorandin und Co-Autorin in dieser Studie .

Nun, da das Team einen guten Ausgangspunkt und eine zielgerichtete Website hat, haben sie begonnen, strukturbasiertes Wirkstoffdesign zu verwenden, um neuartige Verbindungen zu entwickeln und sich mit Hamed Aly-Ismail, BPharm, PhD, einem Chemiker und Assistenzprofessor, zusammenzuschließen der pharmazeutischen Wissenschaften an der Hochschule für Pharmazie, um diese Verbindungen zu synthetisieren.

Eine oft übersehene Eigenschaft von Nikotin ist seine Fähigkeit, das Gedächtnis zu verbessern. Tatsächlich gehören der Verlust von cholinergen Neuronen und die Abnahme der Zahl nikotinischer Acetylcholinrezeptoren im Gehirn zu den ersten Defiziten, die für die Alzheimer-Krankheit charakteristisch sind.

"Die Medikamente, die wir zu entwickeln versuchen, werden dazu führen, dass die verbleibenden Rezeptoren härter arbeiten, was das Gedächtnis bei Menschen mit nicht optimalen Acetylcholinrezeptoren verbessern sollte", sagte Hamouda.

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Eine dritte mögliche Anwendung für ein Arzneimittel, das auf nikotinische Acetylcholinrezeptoren wirkt, ist die Schmerzlinderung, während das Missbrauchspotential von Opioidanalgetika vermieden wird.

"Wir untersuchen die antinozizeptiven Wirkungen eines natürlich vorkommenden positiven allosterischen Modulators eines bestimmten nikotinischen Acetylcholin-Rezeptors in einem Tiermodell für akute Schmerzen", sagte Deba. "Die Ergebnisse sind noch vorläufig, aber sehr vielversprechend."

"Wir denken, dass diese Droge auch bei Opiatmissbrauch helfen könnte, wenn sie tatsächlich Schmerzen ohne suchterzeugende Eigenschaften behandeln kann", sagte Hamouda.

"Ich bin Apothekerin, deshalb möchte ich Medikamente entwickeln, die an diese Rezeptoren binden", fügte Hamouda hinzu.

"Wir sind noch nicht dort; Es gibt viel zu tun, um die In-vitro- und In-vivo-Pharmakologie dieser Verbindungen zu verstehen, aber wir sind diesem Ziel näher als je zuvor. "

 

 

        

Sourcedemannergesund.com

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