Studie identifiziert zellulären "Todescode"

Sterbende Zellen haben im Allgemeinen zwei Möglichkeiten: Geh ruhig oder gehe mit einem Knall aus.

Letzteres ist zwar auffälliger, aber auch mechanistisch geheimnisvoller. Nun haben Wissenschaftler an der Stanford University School of Medicine herausgefunden, was sie für den molekularen "Code" halten, der diese heftigere Vielfalt des Zelltodes freisetzt.

Diese spezielle Version von Zellselbstmord wird als Nekroptose bezeichnet und tritt typischerweise als Folge einer Infektion oder eines pathogenen Eindringlings auf. "Nekroptosis ist so etwas wie die Version der Zelle, die eine für das Team nimmt", sagte Jan CarettePhD, Assistenzprofessor für Mikrobiologie und Immunologie. "Wenn die Zelle stirbt, gibt sie ihren Inhalt frei, einschließlich eines Schadens-Signals, das anderen Zellen mitteilt, dass ein Problem vorliegt."

Vor diesem Hintergrund erscheint die Nekroptose fast altruistisch, aber der Prozess ist auch ein Schlüsselfaktor für Autoimmunerkrankungen; Es ist sogar an der Ausbreitung von Krebs beteiligt.

In einer neuen Studie entdeckten Carette und seine Mitarbeiter den letzten Schritt der Nekroptose, dem Dreh- und Angelpunkt, von dem der gesamte Prozess abhängt. Sie nennen es "den Todescode".

Ihre Arbeitdie am 7. Juni in Molecular Cell online veröffentlicht wurde, klärt nicht nur, was bei dieser Art von Zelltod passiert, sondern öffnet auch die Tür zu mögliche neue Behandlungen für Krankheiten, bei denen die Nekroptose eine Schlüsselrolle spielt, wie entzündliche Darmerkrankungen und Multiple Sklerose. Carette ist die leitende Autorin, und der Doktorand Cole Dovey, PhD, ist der Hauptautor.

Initiierung der Detonation

Wenn die Gesundheit einer Zelle von einem Eindringling, wie einem Virus, bedroht wird, bereitet eine Kaskade von molekularen Schaltern und Auslösern die Zelle für den Tod durch Nekroptose vor. Bis vor kurzem glaubten Wissenschaftler, sie hätten den Weg bis zum letzten Schritt zurückverfolgt. Aber es stellt sich heraus, dass die gesamte Kette ohne ein spezielles Molekül namens Inositolhexakisphosphat oder IP6, das Teil einer größeren Ansammlung von Molekülen ist, die als Inositphosphate bekannt sind, vergeblich gemacht wird. Carette vergleicht IP6 mit einem Zugangscode; nur in diesem Fall, wenn der Code eingegeben wird, ist es kein Safe oder ein Handy, das nicht entsperrt ist: Es ist der Zelltod. Genauer gesagt, ein Protein namens MLKL, das Carette den Spitznamen "Scharfrichter Protein" gegeben hat, ist freigeschaltet.

Genetische Bildschirme machen viel Spaß, weil man nie weiß, was man bekommt.

"Das war eine große Überraschung. Wir wussten nicht, dass das Killerprotein einen Code benötigt, und jetzt finden wir, dass es das tut ", sagte Dovey. "Es wird durch einen Code in Schach gehalten und durch einen Code freigegeben. Nur wenn der Code korrekt ist, aktiviert der Killer Löcher in die Zellmembran, während er sich darauf vorbereitet, die Zelle zu öffnen. "

MLKL befindet sich in der Zelle, was auf der Seite der Evolution als Fehler erscheinen mag; Warum einen Sprengstoff in das innere Heiligtum des Lebens pflanzen? Aber MLKL ist streng reguliert, und es erfordert mehrere grüne Lichter, bevor es zum Pulverisieren freigegeben ist. Selbst wenn alle anderen Proteine ​​und Signalmoleküle MLKL zur Zerstörung vorbereiten, hat IP6 das letzte Wort. Wenn IP6 nicht bindet, bleibt MLKL harmlos, wie ein Wattebausch, der in der Zelle schwimmt.

Wenn es keine Zellen abtötet, existiert MLKL als mehrere Einheiten, die voneinander getrennt sind. Aber wenn IP6 an eine dieser Einheiten bindet, sammelt sich das Protein in einem funktionellen Komplex. Nur dann ist MLKL ein vollwertiger Killer. Es ist wie eine Granate in ihre Einzelteile aufgeteilt. Keine von ihnen ist für sich allein funktional. Aber wieder zusammengesetzt, ist die kleine Bombe bereit, Schaden zuzufügen.

"Wir haben erkannt, dass nach der Explosion der Zelle diese" Alarmmoleküle "das Immunsystem alarmieren", sagte Dovey. "Wenn die Zelle ihren Inhalt freisetzt, nehmen andere Zellen diese warnenden Moleküle auf und können entweder die Abwehr stützen oder sich selbst auf die Nekroptose vorbereiten."

Vorführung für den Sensenmann

Carette und Dovey haben in ihrem Bestreben, genau zu verstehen, wie Nekroptose auftritt, eine unvoreingenommene genetische Untersuchung durchgeführt, bei der sie das gesamte Genom nach Genen durchsuchten, die für das Ende des Pfades besonders kritisch zu sein schienen . Vor dem IP6-Befund war bekannt, dass ein komplizierter Stoffwechselweg auf MLKL einwirkt. Aber nur durch diesen speziellen genetischen Screen, in dem sie die Funktion jedes Gens in diesem Endstadium systematisch testeten, konnten sie sehen, dass IP6 der Schlüssel zur Nekroptose war.

"Genetische Bildschirme machen viel Spaß, weil man nie weiß, was man bekommt", sagte Carette. "Wir sind ziemlich aufgeregt, dass wir IP6 ausfindig machen konnten."

Sie zeigten, dass IP6 mit besonders hoher Spezifität bindet. Andere ähnliche Versionen von Inositphosphat, wie IP3, bestanden nicht, und wenn sie an MLKL gebunden waren, hatten sie keine Wirkung. Dies gab Carette eine interessante Idee. Bei Zuständen wie Reizdarmerkrankungen, bei denen eine fehlerhafte Nekroptose zur Schwere der Erkrankung beiträgt, wäre es wünschenswert, IP6 daran zu hindern, unter diesen Bedingungen zu binden. Vielleicht könnte das Blockieren der Bindungsstelle oder das Überführen von MLKL in die Bindung an eine der anderen Versionen von Inositolphosphat den Zweck erfüllen. Wie auch immer, Caretta und seine Mitarbeiter graben jetzt weiter in die Struktur von IP6, die an MLKL gebunden ist, um besser zu verstehen, wie der Killer entfesselt wird.

"In Bezug auf die Medikamentenentdeckung wurden Inositphosphate etwas ignoriert, so dass wir uns wirklich freuen, diese kleinen Moleküle aus möglichen therapeutischen Gründen untersuchen zu können", sagte Carette.

Weitere Stanford-Koautoren der Studie sind Doktorand Jonathan Diep; Postdoktorandin Jennifer Yinuo Cao, PhD; und Dozent für Biologie Scott DixonPhD.

Carette ist Mitglied von Stanford Bio-X Stanford ChEM-H und dem Stanford Child Health Research Institute.

Forscher der Vanderbilt University, des St. Jude Children's Research Hospital, der University of Texas, der Princeton University, des Leibniz-Forschungsinstituts für Molekulare Pharmakologie, der GlaxoSmithKline und der Emory University trugen ebenfalls zu dieser Arbeit bei.

Die Studie wurde von den National Institutes of Health (Stipendien T32AI007328, DP2AI104557, 5T32GM007347, R01AI020211 und R01GM124404), der David und Lucile Packard Foundation unterstützt ] St. Jude Children's Research Hospital und die American Lebanese Syrian Associated Charities, die Fundraising-Organisation für St. Jude.

Stanfords Abteilung für Mikrobiologie und Immunologie unterstützte ebenfalls die Arbeit.

Sourcedemannergesund.com

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