UCLA-Forscher korrigieren genetische Mutationen, die das lebensbedrohliche Autoimmun-Syndrom IPEX verursachen

Mirabai Vogt-James

UCLA-Forscher um Dr. Donald Kohn haben eine Methode zur Modifizierung von Blutstammzellen entwickelt, um die genetische Mutation umzukehren, die ein lebensbedrohliches Autoimmunsyndrom namens IPEX verursacht. Die in Mäusen getestete Gentherapie ähnelt der Technik, mit der Kohn Patienten mit einer anderen Immunerkrankung, schwerem kombinierten Immunschwäche oder SCID, auch Bläschenkrankheit genannt, heilt.

Die Arbeit wird in einer Studie beschrieben, die in der Zeitschrift Cell Stem Cell veröffentlicht wurde.

IPEX wird durch eine Mutation verursacht, die ein Gen namens FoxP3 daran hindert, ein Protein herzustellen, das für Blutstammzellen benötigt wird, um Immunzellen zu bilden, die regulatorische T-Zellen genannt werden. Regulatorische T-Zellen halten das Immunsystem des Körpers in Schach; Ohne sie greift das Immunsystem die körpereigenen Gewebe und Organe an, was als Autoimmunität bezeichnet wird.

Der Ansatz fügt Blutstammzellen eine normale Kopie des FoxP3-Gens hinzu, die alle Arten von Blutzellen produzieren kann. In der Studie korrigierte der Ansatz die genetische Mutation bei Mäusen mit einer Version von IPEX, die der menschlichen Version der Krankheit ähnelt, und stellte die korrekte Immunregulation wieder her.

Um die normale Kopie des FoxP3-Gens an die richtige Stelle in den Blutstammzellen zu bringen, verwendeten die Forscher ein Werkzeug, das als viraler Vektor bezeichnet wurde – ein speziell modifiziertes Virus, das genetische Informationen in den Zellkern einer Zelle transportieren kann, ohne es zu verursachen eine Virusinfektion. Das UCLA-Team konstruierte den in der Studie verwendeten viralen Vektor so, dass das Gen nur in regulatorischen T-Zellen aktiviert wird, nicht aber in anderen Zelltypen.

"Es ist spannend zu sehen, wie unsere gentherapeutischen Techniken für mehrere Immunzustände eingesetzt werden können", sagte Kohn, Professor für Pädiatrie und Mikrobiologie, Immunologie und Molekulargenetik an der David Geffen School of Medicine (19459008) an UCLA und Mitglied des Eli und Edythe Broad Center für Regenerative Medizin und Stammzellforschung an der UCLA. "Dies ist das erste Mal, dass wir eine Technik getestet haben, die auf eine Autoimmunerkrankung abzielt. Die Ergebnisse könnten uns dabei helfen, neuartige Therapien für andere Autoimmunerkrankungen wie Multiple Sklerose oder Lupus besser zu verstehen oder zu neuen Therapien führen."

Der Name IPEX steht für Immundysregulation, Polyendokrinopathie, Enteropathie, X-linked. Das Syndrom kann den Darm, die Haut und hormonproduzierende Drüsen wie Bauchspeicheldrüse und Schilddrüse sowie andere Teile des Körpers betreffen. Sie wird in der Regel im ersten Lebensjahr diagnostiziert und kann in der frühen Kindheit lebensbedrohlich sein. IPEX kann mit einer Knochenmarktransplantation behandelt werden, es kann jedoch schwierig sein, einen passenden Knochenmarkspender zu finden, und das Transplantationsverfahren ist oft riskant, da Menschen mit IPEX sehr krank sein können.

In der neuen Studie verwendeten die UCLA-Forscher virale Vektoren, um normale Kopien des FoxP3-Gens an das Genom der Blutstammzellen der Mäuse zu liefern, so dass sie funktionelle regulatorische T-Zellen produzierten. Alle Mäuse in der Studie waren kurz nach der Behandlung praktisch frei von IPEX-Symptomen.

"Es ist unglaublich wichtig, dass wir nur regulatorische T-Zellen erstellen, die das nicht-mutierte FoxP3-Gen besitzen", sagte Katelyn Masiuk, Student des Doktor-Wissenschaftler-Studiums der UCLA und erster Autor der Studie. „Wir haben festgestellt, dass das Vollblutsystem, wenn das FoxP3-Protein in Blutstammzellen aktiviert wird, nicht normal funktioniert. Wir haben erkannt, dass wir einen Vektor benötigen, der FoxP3 nur in den regulatorischen T-Zellen der Blutstammzellen produziert, nicht aber in den Blutstammzellen selbst oder in anderen Blutzellen, die sie herstellen. “

Die Forscher steckten ihren IPEX-Targeting-Vektor auch in menschliche Blutstammzellen ein und transferierten diese Zellen dann in Mäuse ohne Immunsystem. Die menschlichen Blutstammzellen waren in der Lage, regulatorische T-Zellen zu produzieren, die den Vektor aktivierten.

Kohn, der auch Mitglied des UCLA-Instituts für Entdeckung und Innovation für Kinder und des UCLA Jonsson Comprehensive Cancer Center ist, sagte, die Ergebnisse seien vielversprechend und die Forscher hoffen den Ansatz bei menschlichen Patienten zu testen.

Kohn sagte, dass zur Behandlung von Menschen mit IPEX Blutstammzellen aus dem Knochenmark von Patienten mit IPEX entfernt werden würden. Dann würde die FoxP3-Mutation in einem Labor mit dem IPEX-Targeting-Vektor korrigiert. Die Patienten würden eine Transplantation ihrer eigenen korrigierten Blutstammzellen erhalten, was zu einer kontinuierlichen lebenslangen Versorgung mit regulatorischen T-Zellen führen würde.

Kohn ist auch der leitende Ermittler in einer klinischen Studie, in der die Verwendung von eigenen genetisch korrigierten Blutstammzellen zur Behandlung der Sichelzellkrankheit, der häufigsten erblichen Blutkrankheit in den USA, getestet wird von Kohn hat eine ähnliche Technik 40 Babys mit SCID geheilt.
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Kohn, Masiuk, Dr. Roger Hollis (Mitautor der Studie und Mitglied von Kohns Labor) und Dr. Maria Grazia Roncarolo von der Stanford University sind Erfinder des FoxP3-Vektors, für den ein Patent angemeldet wurde von der UCLA Technology Development Group im Namen der Regents der University of California.

Der FoxP3-Vektor für IPEX ist noch nicht in klinischen Studien verfügbar und wurde von der FDA nicht für die Verwendung beim Menschen zugelassen.

Die Forschung wurde durch das Whitcome Predoctoral Training Program des UCLA Molecular Biology Institute und das T32 Medical Scientist Training Program, ein Programm des National Institute of General Medical Sciences, finanziert.

UCLA

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