Frühe Veränderungen der Synapsen-Genregulation können Alzheimer verursachen

Die Alzheimer-Krankheit (AD) ist die häufigste Form der Demenz, die Gedächtnisverlust und eine Verminderung kognitiver Fähigkeiten mit sich bringt. Patienten mit AD entwickeln mehrere abnormale Proteinstrukturen in ihren Gehirnen, von denen angenommen wird, dass sie Nervenzellen (Neuronen) zerstören oder schädigen. Eine dieser Strukturen, die senile Plaque, besteht aus Klumpen von Beta-Amyloid (Aβ) -Peptid, die sich in den Räumen zwischen den Neuronen bilden.

Viele fortgeschrittene klinische Studien bei Patienten mit AD haben versucht, die Krankheit zu verlangsamen oder umzukehren, indem sie auf diese Plaques zur Entfernung gerichtet waren. Trotz der erfolgreichen Abnahme der Aβ-Aggregation konnten diese Studien jedoch das Gedächtnis oder die kognitive Funktion bei AD-Patienten nicht verbessern.

Vor der Bildung von Aβ-Aggregaten zeigten Untersuchungen Veränderungen in der Phosphorylierung (eine chemische Modifikation) bestimmter Proteine, einschließlich SRRM2. Es wurde angenommen, dass dieses Protein an einer Form der Genregulation beteiligt ist, die als Spleißen bekannt ist, aber seine genaue Funktion war unklar.

Nun untersuchte ein japanisches Forscherteam unter Leitung der Tokyo Medical and Dental University (TMDU) die Phosphorylierung von SRRM2 in einem Mausmodell der AD und stellte fest, dass sie vor der Aβ-Aggregation anstieg. Dies verhinderte letztendlich den nukleären Transport von SRRM2 und führte zu reduzierten Mengen an PQBP1-Protein, das mit neurologischen Entwicklungsstörungen und intellektuellen Störungen in Verbindung gebracht wurde. Die Studienergebnisse wurden in Molecular Psychiatry

berichtet. "Wir haben gezeigt, dass die erhöhte Phosphorylierung von SRRM2 die Interaktion mit einem Protein verhindert, das die Proteinfaltung unterstützt", sagt Erstautor Hikari Tanaka. "In Abwesenheit dieser Wechselwirkung blieb SRRM2 ungefaltet, wurde also nicht in den Zellkern transportiert und im Zytoplasma abgebaut."

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Als nächstes wurden die Spiegel von SRRM2- und PQBP1-Protein im zerebralen Kortex von frühen AD-Mäusen und humanen End-AD-Patienten sowie in humanen AD-iPS-Zellen gemessen. Beide Proteine ​​waren im Vergleich zu entsprechenden Mengen in gesunden Kontrollen stark reduziert.

"Um herauszufinden, welchen Effekt eine Reduktion von PQBP1 in vivo haben würde, haben wir Knockout-Mäuse erzeugt, in denen das PQBP1-Gen gestört war", erklärt der korrespondierende Autor Hitoshi Okazawa. "Wir beobachteten eine Abnahme der kognitiven Fähigkeiten und Veränderungen in der Morphologie ihrer Synapsen, die Verbindungen zwischen Neuronen sind, die elektrische und chemische Kommunikation ermöglichen. Diese Veränderungen wurden durch gestörte Muster des Synapsen-Gen-Spleißens verursacht. "

Ein viraler Vektor, der PQBP1 enthielt, wurde verwendet, um die Expression des Synapsenproteins in diesen Mäusen zu gewinnen. Dies stellte nicht nur die Expression von PQBP1 wieder her, sondern auch die abnormalen Phänotypen. Diese Ergebnisse bieten einen neuen Einblick in frühe Veränderungen, die während der AD-Pathologie beim Spleißen von Proteinen auftreten, was Möglichkeiten für Gentherapien durch Virusvektoren nahelegt.

Theorie der Gentherapie durch AAV-PQBP1: Im Alzheimer-Stadium sind das nukleäre Scaffold-Protein SRRM2 und der Synapsen-Genregulator PQBP1 vermindert. Durch die Erhöhung von PQBP1 in Neuronen wird die Expression von Synapsengenen wiederhergestellt und kognitive Defekte bei Alzheimer-Patienten gerettet

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Der Artikel "Das intellektuelle Invaliditätsgen PQBP1 rettet die Alzheimer-Pathologie" wurde in Molecular Psychiatry bei DOI 10.1038 / s41380-018-0253-8 veröffentlicht.

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