Krebszellen entziehen sich der Immuntherapie, indem sie einen verräterischen Marker verstecken, der den Rückfall andeutet

Ein Nature Communications-Bericht erklärt, warum einige mit Immuntherapie behandelte Merkel-Karzinompatienten ihre Krebserkrankung zuerst schrumpfen sehen, dann aber wiederkommen.

SEATTLE – 24. September 2018 – Das Immunsystem zu bekämpfen, um Krebs zu behandeln, ist bei einigen Patienten sehr vielversprechend, aber für viele dauert die Reaktion nicht lange. Um zu erklären, warum Fred Hutchinson Cancer Research Center Wissenschaftler nutzen eine neue Technologie, um zu untersuchen, wie sich Krebszellen unter dem Druck von Immuntherapien verändern.

In einer am 24. September in Nature Communications veröffentlichten Studie nutzten die Forscher eine neu entwickelte Methode zur Messung von Molekülen in Einzelzellen, um die Reaktion auf eine Kombinationsimmuntherapie bei Patienten mit Merkelzellkarzinom tiefgehend zu analysieren ein seltener Hautkrebs, der durch ein häufiges Virus verursacht wird.

"Zwanzig Prozent der Merkel-Zellen haben eine initiale Remission gegen die Immuntherapie, aber dann einen Rückfall – es war unklar, warum", sagte der Erstautor Dr. Kelly PaulsonSenior Fellow bei Fred Hutch. "Wenn wir die Ursache eines Rückfalls verstehen, können wir Immuntherapien entwickeln, die zu einer langfristigen Tumorkontrolle führen können, um Krebs zu einer chronischen Krankheit zu machen."

Paulson und leitender Autor Dr. Aude Chapuisassistierendes Mitglied von Fred Hutch, untersuchte Krebszellen von zwei Patienten, die anfänglich auf die Kombinationstherapie ansprachen, die einen Checkpoint-Inhibitor kombinierte, um das Immunsystem mit einer T-Zelltherapie zu stimulieren und töten die Krebszellen. Die T-Zell-Therapie beinhaltet das Entfernen von T-Zellen von Patienten, Multiplizieren der Zellen im Labor und Infundieren von diesen zurück in den Patienten.

Zunächst schrumpften die Krebserkrankungen von der Therapie.

"Wir haben bei beiden Patienten gesehen, dass die Krebserkrankungen fast vollständig verschwunden sind", sagte Paulson, der sich um Patienten bei Fred Hutchs klinischem Betreuungspartner Seattle Cancer Care Alliance kümmert. "Die Krebserkrankungen schrumpften, und als wir Biopsien machten, sahen wir, dass die T-Zellen tatsächlich in die Krebserkrankungen eindrangen und dabei halfen, diese Regression zu vermitteln. Das war aufregend und die Patienten waren großartig. "

Ein Patient verbesserte sich von fast ins Hospiz, um zur Arbeit zurückzukehren, aber dann, ungefähr zwei Jahre nachdem seine T-Zellen infundiert worden waren, erschien etwas, das wie ein Insektenstich aussah, auf seinem Bein.

"Es stellte sich heraus, dass es sich um metastasierenden Merkelzellkrebs handelte", sagte Paulson. "Es wuchs schnell, es wurde biopsiert und kurz darauf tauchte es an mehreren Stellen auf."

Bei der zweiten Patientin kehrte der Krebs aber isoliert zurück. Es wird immer noch kontrolliert und hat sich nicht weiter ausgebreitet.

Bei beiden Patienten war nicht klar, warum die Krankheit zurückgekehrt war. In Zusammenarbeit mit Koautoren Dr. Paul Nghiem von der University of Washington und Fred Hutch Dr. Jason Bielas und Dr. Raphael Gottardo nutzten die Forscher eine Technologie namens Einzelzell-RNA-Sequenzierung, um molekulare Veränderungen in T-Zellen, Tumorzellen und allen anderen Zellen in der Tumor-Mikroumgebung genau zu beobachten, um zu sehen, was sich verändert hatte.

"Auf diese Weise konnten wir sehen, dass sich der Tumor spezifisch vor den T-Zellen versteckte", sagte Paulson.

Der Tumor war dazu in der Lage, ein Stück eines Trios von Genen zu entfernen, die es den T-Zellen ermöglichten, die Krebszellen zu finden. Das Gen-Trio, menschliche Leukozyten-Antigene oder HLA, schalten alle zur gleichen Zeit aus oder an. Herkömmliche Methoden messen HLA als eine Gruppe, die das eine Gen unkenntlich gemacht hat. Die Einzelzell-RNA-Sequenzierung zeigte jedoch, dass nur ein Teil des HLA-Trios vom Tumor versteckt worden war; ohne dieses eine Stück kamen die Krebszellen unsichtbar zu den T-Zellen zurück und die Tumoren kehrten zurück.

Paulson wollte dann sehen, ob das Problem behoben werden konnte. Sie kultivierte Zellen von einem der Patienten und verabreichte Medikamente, die bereits klinisch für andere Krebsarten verwendet wurden, die den Krebsmarker wieder aktiviert haben.

Letztendlich könnten die Ergebnisse darüber Auskunft geben, welche Kombination von Therapien eingesetzt werden würde, wenn Menschen von einer initialen Immuntherapie zurückfallen. Die Forscher testen diese Kombinationen jetzt.

Es ist absolut entlarvend ", sagte Chapuis über die Ergebnisse. "Wir wussten nicht, was mit diesen Patienten vor sich ging und wie ihre Krebserkrankung zurück kam. Jetzt können wir verstehen, was schief läuft, und das gibt uns eine Möglichkeit, es zu beheben. Es ist sehr offensichtlich, dass wir einen mehrgleisigen Ansatz brauchen und nicht nur einen Dolch, dem der Krebs entkommen kann. "

Die National Institutes of Health finanzierten die Forschung mit Unterstützung des Immunotherapy Integrated Research Center von Fred Hutch, der Damon Runyon Cancer Research Foundation, des Merkel Cell Carcinoma Geschenkfonds an der Universität von Washington, EMD Serono und 10x Genomik.

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Sourcedemannergesund.com

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