Erkenntnisse könnten die Behandlung von akuten Leukämien bei Kindern verbessern

Es besteht kein Konsens darüber, wie die akute Leukämie mit gemischtem Phänotyp, ein seltener Blutkrebs mit Überlebensraten zwischen 47 und 75 Prozent für Kinder, am besten behandelt werden kann. Forscher des St. Jude Children's Research Hospital und des Linearius Comprehensive Cancer Center der University of North Carolina, geleitet von Thomas Alexander, MD, MPH, haben wichtige Entdeckungen über die Genetik dieser Krankheit gemacht, die zu besseren Behandlungen führen könnten.

Forscher des St. Jude Children's Research Hospital und des Comprehensive Cancer Center der University of North Carolina Lineberger haben wichtige Entdeckungen gemacht, die zu einer besseren Behandlung eines seltenen Blutkrebses bei Kindern führen könnten, der Merkmale sowohl der akuten myeloischen Leukämie als auch der akute lymphatische Leukämie.

In der Zeitschrift NatureUNC Linebergers Thomas Alexander, MD, MPHzusammen mit Co-Erstautoren Zhaohui Gu, PhD, und Ilaria Iacobucci, PhD, von St. Jude, und korrespondierende Autoren Charles Mullighan, MBBS, MD und Hiroto Inaba, MD, PhD, auch von St. Jude, und Kollegen berichtet Erkenntnisse über die Genetik von gemischten Phänotyp akute Leukämie (MPAL), eine Krebsart mit Merkmalen sowohl der akuten myeloischen Leukämie (AML) als auch der akuten lymphoblastischen Leukämie (ALL).

Ihre Daten, die in St. Jude generiert und analysiert wurden, bereiten den Weg für eine bessere Behandlung dieses seltenen und hochriskanten Blutkrebses, der in den Vereinigten Staaten etwa 3 Prozent der akuten Leukämiefälle bei Kindern ausmacht.

"Bisher hat noch niemand die Biologie dieses Krebses umfassend studiert. Wir konnten eine große Gruppe von Proben zusammenstellen, um die Genetik in diesen Hochrisikofällen mit Merkmalen sowohl der akuten myeloischen als auch der akuten lymphoblastischen Leukämie zu charakterisieren ", sagte Alexander, der Assistenzprofessor an der UNC School of Medicine Division Pediatric Hematology ist Onkologie, und war früher ein klinischer Gefährte in St. Jude.

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Studien berichten über eine Überlebensrate zwischen 47 und 75 Prozent für Kinder mit akuter Leukämie mit gemischtem Phänotyp, die auch bei Erwachsenen auftritt. Über den besten Weg, die Krankheit zu behandeln, besteht kein Konsens.

"ALL und AML haben sehr unterschiedliche Behandlungen. Aber MPAL hat Merkmale von beiden, so dass die Frage, wie man Patienten mit MPAL am besten behandeln kann, die Leukämie-Gemeinschaft weltweit herausgefordert hat – und das langfristige Überleben von Patienten war schlecht ", sagte Mullighan.

Da die Krankheit selten ist, haben Forscher mit Kollaborateuren aus der ganzen Welt zusammengearbeitet, um Proben aus 115 Fällen zu sammeln, um die Biologie der Krankheit umfassend zu untersuchen. Sie analysierten die DNA und andere genetische Merkmale, um besser zu verstehen, wie sich die Krankheit entwickelte, und um Behandlungseinblicke aufzuzeigen.

Sie fanden heraus, dass die phänotypischen Subtypen dieser Krankheit unterschiedliche genetische Merkmale aufwiesen, die Auswirkungen auf die Behandlung haben könnten. Der T / myeloide Subtyp zeigte Ähnlichkeiten mit dem frühen T-Zell-Vorläufer ALL, ein Befund, der den besten Behandlungsansatz beeinflussen könnte. Der B / myeloide Subtyp hatte häufig eine Veränderung im ZNF384 -Gen, das auch bei akuter lymphoblastischer B-Zell-Leukämie zu finden ist, was zu der Annahme führte, dass die ALL-Behandlung zu Beginn der beste Ansatz sein könnte.

"Das ist biologisch und klinisch wichtig", sagte Mullighan. "Die Befunde legen nahe, dass die ZNF384 Umlagerung einen deutlichen Leukämie-Subtyp definiert und die Veränderung als Leitlinie für die Behandlung dienen sollte."

Die Forscher fanden auch heraus, dass die lymphoiden und myeloischen Komponenten dieser Tumoren in Einzelfällen die gleichen genetischen Veränderungen aufweisen, was darauf hindeutet, dass die Mutationen früh auftraten und bevor die Blutzellen zu verschiedenen Typen gereift waren. Dieser Befund kann helfen zu erklären, wie sich der Krebs entwickelt.

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"Eine frühere Theorie war, dass der Grund dafür, dass Sie zwei verschiedene Krebsarten bei ein und derselben Patientin haben, ist, dass sie verschiedene Mutationen entwickeln, die sie zu AML oder ALL machen, mit genomisch unterschiedlichen Tumoren innerhalb derselben Patientin", Alexander sagte. "Das scheint bei unseren Daten nicht der Fall zu sein. Unser vorgeschlagenes Modell ist, dass die Mutationen früher in der Entwicklung in Zellen auftreten, die das Potential behalten, myeloide oder lymphoide Merkmale zu erhalten. "

Die Forscher sagen, dass der nächste Schritt darin besteht zu bestimmen, ob die Erkenntnisse aus dem Labor zu einer Verbesserung des klinischen Ergebnisses für Patienten mit akuter Leukämie mit gemischtem Phänotyp führen können.

"Auf der Grundlage dieser Daten und anderer neuerer Veröffentlichungen befindet sich die Children's Oncology Group in der Endphase der Planung eines Protokolls, das Patienten mit Mischphänotyp-Leukämie zum ersten Mal in einer prospektiven Studie einschreiben wird" Sagte Alexander.

Zu Alexander, Gu, Iacobucci, Mullighan und Inaba gehören noch weitere Autoren: Kirsten Dickerson, John K. Choi, Beisi Xu, Debbie Payne-Turner, Hiroki Yoshihara, Mignon L. Loh John Allen, Barbara Buldini, Guiseppe Basso, Sarah Elizur, Valeri de Haas, C. Michel Zwaan, Allen Yeoh, Dirk Reinhardt, Daisuke Tomizawa, Nobutaka Kiyokama, Tim Lammens, Barbara De Moerloose, Daniel Catchpoole, Hiroki Hori, Anthony Moorman, Andrew S. Moore, Ondrej Hrusak, Soheil Meshinchi, Etan Orgel, Meenakshi Devidas, Michael Borowitz, Brent Wood, Nyla A. Heerema, Andrew Carrol, Yung-Li Yang, Malcolm A. Smith, Tanja M. Davidsen, Leandro C. Hermida Patee Gesuwan, Marco A. Marra, Yussanne Ma, Andrew J. Mungall, Richard A. Moore, Steven JM Jones, Marcus Valentine, Laura Janke, Jeffrey E. Rubnitz, Ching-Hon Pui, Liang Ding, Yu Liu, Jinghui Zhang, Kim E. Nichols, James R. Downing, Xueyuan Cao, Lei Shi, Stanley Pounds, Scott Newman, Deqing Pei, Jaime M. Guidry Auvil, Daniel ein S. Gerhard und Stephen P. Hunger.

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Die Studie wurde von Keksen für Kinder Krebs, St. Baldrick's Stiftung, der Robert J. Arceci Innovationspreis, Henry Schueler 41 & 9 Stiftung, St. Jude Physician Scientist Ausbildungsprogramm Fellowship, der National Cancer unterstützt Institut, die National Institutes of Health und ALSAC.

Universität von North Carolina an der Chapel Hill School of Medicine

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