Komplexität der Entdeckung von NMDA-Rezeptor-Wirkstoffen wird aufgezeigt

Kenne dein Ziel. Vor allem, wenn Ihr Ziel bei der Behandlung von Krankheiten wie Schizophrenie und behandlungsresistenter Depression in den Fokus rückt.

NMDA-Rezeptoren, wichtig für Lernen und Gedächtnis, sind Sensoren im Gehirn. Sie in molekularen Details zu studieren, ist eine Herausforderung, weil sie normalerweise aus vier Teilen bestehen und die Teile nicht alle gleich sind.

Forscher von Emory haben eine Art von NMDA-Rezeptor-Assemblierung untersucht, die im Kleinhirn und auch im Thalamus gefunden wurde, einem zentralen Zugang für sensorische Inputs, wichtig für Kognition, Bewegung und Schlaf. Diese Sorte enthält eine Untereinheit namens GluN2C – zusammen mit zwei Partnern, GluN1 und GluN2A.

Die Ergebnisse wurden am Donnerstag, 28. Juni in Neuron veröffentlicht.

Außerhalb eines lebenden Gehirns werden NMDA-Rezeptor-Assemblys typischerweise entweder mit zwei Kopien von GluN2C oder zweien von GluN2A untersucht, aber nicht mit einem von beiden, sagt Seniorautor Stephen Traynelis, PhD, Professor für Pharmakologie an der Emory University Schule der Medizin

"Unsere Daten legen nahe, dass GluN2C selten allein ist", sagt Traynelis. "Es ist typischerweise mit einer anderen GluN2-Untereinheit gekoppelt. Das bedeutet, dass wir wirklich nicht wissen, was die Eigenschaften des NMDA-Hauptrezeptors im Kleinhirn oder im Thalamus sind. "

Psychiater interessieren sich für GluN2C, weil es in den Gehirnen von Schizophrenie-Patienten abzunehmen scheint. Mäuse ohne adäquate Niveaus von GluN2C zeigen Anomalien in Lernen, Gedächtnis und sensorische Verarbeitungdie zusammen Schizophrenie in Menschen ähneln. Darüber hinaus scheint GluN2C für den Mechanismus von Ketamin wichtig zu sein, ein Arzneimittel, das wegen seiner schnellen antidepressiven Wirkung untersucht wird.

Unter Verwendung von Wirkstoffen, die für bestimmte Kombinationen von NMDA-Rezeptor-Untereinheiten selektiv sind, zeigte das Labor von Traynelis, dass eine Anordnung von GluN2A und GluN2C die dominante Form im Kleinhirn ist. Wenn GluN2C in kortikale Neuronen eingeführt wird, bevorzugt es, mit GluN2A zu paaren, fanden die Forscher. Dies wirft in Regionen wie dem Thalamus die Frage auf, ob GluN2C auch mit einer Partner-GluN2-Untereinheit auftritt. Sie beobachteten auch, dass die GluN2A-GluN2C-Anordnung unterschiedliche elektrochemische Eigenschaften aufweist.

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Das Labor von Traynelis hat in Zusammenarbeit mit Kollegen von Emory's Department of Chemistry kürzlich Verbindungen identifiziert, die für GluN2C-haltige Verbindungen selektiv sind und bestimmt, welche Verbindungen wahrscheinlich gegen GluN2C aktiv sind Es ist mit GluN2A gepaart.

"Für GluN2C glauben wir, dass die Anordnung, die GluN1 und zwei verschiedene GluN2-Untereinheiten enthält, der zu untersuchende Rezeptor sein wird, sei es in der Pharmakologie, Biophysik oder klinischen Relevanz", sagt er. Ähnliche Bemühungen sind im Gange, um die Untereinheitenzusammensetzung von GluN2D-enthaltenden Rezeptoren zu identifizieren, die auch mit anderen Untereinheiten gepaart sein können.

Der Postdoc-Stipendiat Subhrajit Bhattacharya, PhD, und der Wissenschaftler Alpa Khatri, PhD, sind Mitautoren der Studie. Kasper Hansen, PhD an der Universität von Montana und Sharon Swanger, PhD an der Emory, trugen ebenfalls zu der Arbeit bei.

Diese Arbeit wurde vom Nationalen Institut für neurologische Störungen und Schlaganfall (NS036654, NS065371, NS097536, NS086361, NS078873) und dem National Institute of General Medical Sciences (GM103546) unterstützt.

Traynelis ist Mitglied des Wissenschaftlichen Beirats von Sage Therapeutics und Mitbegründer von NeurOp; Beide Unternehmen sind an der Entdeckung von NMDA-Rezeptoren beteiligt, obwohl beide an der Forschung in Neuron nicht beteiligt waren.

Emory Universität

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